Pirydoksyna to pochodna pirydyny. Jej postać aktywna – ester z kwasem fosforowym – wchodzi w skład grup prostetycznych wielu enzymów uczestniczących w syntezie amin katecholowych, tryptofanu, hemoglobiny i serotoniny oraz w metabolizmie białek, węglowodanów i tłuszczów. Pirydoksyna ułatwia wchłanianie magnezu z przewodu pokarmowego. Dzienne zapotrzebowanie na pirydoksynę wynosi ok. 2 mg i jest w całości pokrywane przez typową dietę; niedobór wit. B6 należy do rzadkości. Największe ilości pirydoksyny występują w kukurydzy, trzcinie cukrowej, drożdżach, wątrobie, rybach, jajach i mleku.

Pirydoksyna jest magazynowana przede wszystkim w wątrobie, a wydalany z moczem. Niedobór pirydoksyny może powodować zmniejszenie zawartości serotoniny w tkankach i objawy awitaminozy B6: nudności, wymioty, osłabienie, zaburzenia psychiczne, drgawki, zaburzenia funkcji nerwów obwodowych, niedokrwistość niedobarwliwą i mikrocytarną, stany zapalne skóry i błon śluzowych.

Epilepsja zależna od pirydoksyny jest schorzeniem obejmującym drgawki rozpoczynające się w okresie niemowlęcym lub, w niektórych przypadkach, przed urodzeniem (rozpoznawane przez ciężarną jako czkawka albo gwałtowne rytmiczne ruchy płodu, obserwowane szczególnie w trzecim trymestrze). Noworodek może urodzić się zdrowy, chociaż często po porodzie stwierdza się niską punktację w skali Apgar oraz nieprawidłową
gazometrię krwi pępowinowej. W klasycznej postaci PDE trudne do opanowania drgawki występują
w pierwszych dniach/tygodniach życia dziecka. Dodatkowo noworodki/niemowlęta często prezentują rozdrażnienie,
zaburzenia snu, przeczulicę, zmienne napięcie mięśniowe. Mogą również występować zaburzenia oddychania,
zez, dystonie, czy objawy gastryczne (wymioty, trudności w karmieniu).[3]

Osoby dotknięte chorobą zwykle doświadczają długotrwałych napadów padaczkowych kilka minut (stan padaczkowy). Napady te obejmują sztywność mięśni, drgawki i utratę przytomności (drgawki toniczno-kloniczne).[2] Rodzaj napadów może być bardzo różny nawet u tego samego pacjenta: wieloogniskowe i uogólnione mioklonie,
klonie, napady toniczno-kloniczne. Mogą również występować nieprawidłowe ruchy gałek ocznych. Leczenie pirydoksyną pozwala na pełną kontrolę drgawek u ok. 70– 80% pacjentów, u kolejnych 10–15% chorych taką kontrolę uzyskuje się poprzez dołączenie klasycznych leków przeciwpadaczkowych. Po podaniu witaminy B6 dożylnie
napad powinien ustąpić w ciągu kilku minut. Niektórzy pacjenci wymagają powtórzenia dawki, inni odpowiadają
już na małą ilość witaminy B6 . Po odstawieniu leczenia pirydoksyną nawrót drgawek występuje w ciągu 1–51 dni Dodatkowe cechy padaczki zależnej od pirydoksyny obejmują niską temperaturę ciała (hipotermię), słabe napięcie mięśniowe (dystonię) wkrótce po urodzeniu i drażliwość przed epizodem napadu padaczkowego. [3]

Leki przeciwdrgawkowe, które są zwykle podawane w celu kontrolowania napadów, są nieskuteczne u osób z padaczką zależną od pirydoksyny . Zamiast tego osoby z tego typu napadami są leczone dużymi dziennymi dawkami pirydoksyny (rodzaj witaminy B6 występującej w żywności). Nieleczone osoby z tym stanem mogą rozwinąć ciężką dysfunkcję mózgu (encefalopatia). Nawet jeśli napady można kontrolować za pomocą pirydoksyny, mogą nadal występować problemy neurologiczne, takie jak opóźnienie rozwoju i zaburzenia uczenia się.

Epilepsja zależna od pirydoksyny występuje u 1 na 100 000 do 700 000 osób. Co najmniej 100 przypadków zgłoszono na całym świecie.

Mutacje w genie ALDH7A1 powodują epilepsję zależną od pirydoksyny . ALDH7A1 genu dostarcza instrukcji dla wytwarzania enzymu zwanego α-aminoadypinowy semialdehydu (α-Aasa), dehydrogenazę znany również jako antiquitin. Enzym ten bierze udział w rozkładaniu bloku strukturalnego białka ( amino kwasu) lizyna w mózgu.

W przypadku niedoboru antytytyny cząsteczka, która zakłóca funkcję witaminy B6, buduje się w różnych tkankach. Pirydoksyna odgrywa rolę w wielu procesach w organizmie, takich jak rozkład aminokwasów i produkcje substancji chemicznych, które przekazują sygnały w mózgu ( neuroprzekaźniki). Nie jest jasne, w jaki sposób brak pirydoksyny powoduje napady charakterystyczne dla tego schorzenia.

Niektóre osoby z padaczką zależną od pirydoksyny nie mają zidentyfikowanych mutacji w genie ALDH7A1 . W takich przypadkach przyczyna stanu nie jest znana.

Ten stan jest dziedziczony w autosomalnym schemacie recesywnym, co oznacza, że ​​obie kopie genu w każdej komórce mają mutacje. Rodzice osobników z autosomalnym stanem recesywnym niosą jedną kopię zmutowanego genu, ale zazwyczaj nie wykazują oznak i objawów choroby.[2]

U pacjentów, którzy mieli późno rozpoznaną PDE, we wczesnym dzieciństwie obserwuje się zaburzenia zachowania głównie pod postacią zaburzeń ze spektrum autyzmu, zaburzenia nastroju, lękliwość, ADHD (nadreaktywność psychoruchowa z deficytem uwagi), zaburzenia obsesyjno-kompulsywne.[3]

 

Na podstawie badań laboratoryjnych nie można potwierdzić PDE, chociaż są one niezbędne do wykluczenia
innych przyczyn uporczywych drgawek. U pacjentów z PDE może występować kwasica mleczanowa, hipoglikemia,
zaburzenia elektrolitowe, hipotyreoza. Stwierdza się również zaburzenia w rozkładzie neurotransmiterów
w OUN oraz nieprawidłowe stężenia aminokwasów (surowicy i PMR). PDE sugeruje podwyższone stężenie glutaminy
oraz obniżone stężenie GABA i 5-metyltetrahydrofolianu (5-MTHF) w PMR. Nie obserwuje się natomiast akumulacji
lizyny ani w surowicy ani w PMR. Zaburzony stosunek amin pobudzających (glutaminian) do hamujących
(GABA) jest odpowiedzialny za występowanie uporczywych drgawek i występowanie encefalopatii. W niedoborze
fosforanu pirydoksalu obserwuje się też podwyższone stężenie treoniny, glicyny, tauryny i histydyny. Większość
z tych zaburzeń poprawia się po włączeniu do leczenia witaminy B6.

Zapis elektroencefalograficzny (EEG) jest zróżnicowany i niespecyficzny. Może być zupełnie prawidłowy,
mogą wystąpić fale delta wysokonapięciowe, cisza – wyładowanie (SBA), rzadko stwierdza się hipsarytmię. Zapis
EEG zazwyczaj normalizuję się po włączeniu leczenia pirydoksyną. Możliwe jest uzyskanie natychmiastowej
poprawy w zapisie EEG podczas dożylnej podaży pirydoksyny. Jednak nie może to stanowić kryterium
diagnostycznego, gdyż opisane są przypadki pacjentów z PDE, u których zapis EEG był prawidłowy oraz takich
pacjentów, u których pomimo istnienia zmian w EEG pod postacią SBA w przebiegu padaczki pirydoksynozależnej
i podania pirydoksyny dożylnie nie uzyskiwano poprawy zapisu i ustąpienia napadów.[3]

Markery biochemiczne PDE
Za marker choroby uznaje się zarówno α-AASA, jak też P6C, których stężenie można oznaczać w moczu, surowicy
i PMR. Wyższe wartość tych metabolitów utrzymują się w płynach ustrojowych nawet po wprowadzeniu leczenia
witaminą B6. Stężenie α-AASA zależy od wieku pacjenta, rodzaju występującej mutacji w genie ALDH7A1
oraz od ilości spożywanej z pożywieniem lizyny. Substancje te są niestabilne termicznie, ulegają rozkładowi w temperaturze pokojowej w ciągu kilku/ kilkunastu godzin, dlatego pobrany materiał wymaga przechowywania w lodówce, a najlepiej, kiedy jest zamrożony natychmiast po pobraniu. Okazało się jednak, że w suchej kropli krwi podwyższone stężenia α-AASA i P6C u osób z PDE można wykryć nawet do 3 dni od pobrania (przy przechowywaniu
bibuły w temperaturze pokojowej), co potencjalnie stwarza możliwość wykonywania badań przesiewowych, chociaż
stężenie tych metabolitów obniża się o ok. 40–50% od wartości wyjściowej.[3]

Leczenie i rokowanie
Witamina B6
Aby przerwać drgawki w PDE konieczna jest podaż pirydoksyny.
Iniekcja dożylna (100 mg w jednorazowej dawce) zarezerwowana jest dla pacjentów z ciężkimi do opanowania drgawkami lub w stanie padaczkowym. Należy pamiętać, aby dożylna podaż leku odbywała się w warunkach
Oddziału Intensywnej Terapii (OIT), gdyż u osób z deficytem ALDH7A1 taka interwencja może spowodować
bezdech. Bezpieczniejsze jest podawanie witaminy B6 doustnie: 15–30 mg/kg m.c./ dobę w 3 dawkach podzielonych.
Przedstawiane opisy przypadków pacjentów z PDE pokazują, iż dawka witaminy, która jest skuteczna w opanowaniu
drgawek jest bardzo zróżnicowana: 4–30 mg/kg m.c./ dobę [5, 25]. Ustąpienie drgawek może wystąpić
już po pierwszej dawce, ale są również opisane przypadki (14% chorych z PDE), u których opanowanie drgawek
uzyskano po 5 dniach od włączenia leczenia. Podaż witaminy B6 należy kontynuować do czasu wykluczenia biochemicznego i/lub molekularnego PDE. Przy potwierdzeniu PDE lecznicze dawki należy podawać do końca życia
(maks. 200 mg/dobę u niemowląt i maks. 500 mg/dobę u dorosłych – wyższe dawki witaminy B6 mogą prowadzić
do neuropatii) .
Przy podejrzeniu PDE u płodu (na podstawie wywiadu rodzinnego, wykonanych badań prenatalnych) podawanie
matce pirydoksyny prawdopodobnie zapobiega drgawkom wewnątrzłonowym i poprawia rokowanie u płodu/a później u dziecka (dawka: 100 mg/dobę od wczesnej ciąży).

Fosforan pirydoksalu
W przypadku braku odpowiedzi na leczenie pirydoksyną lub tylko częściowe opanowanie napadów należy podjąć
próbę leczenia fosforanem pirydoksalu (doustnie w dawce 30 mg/kg m.c./dobę w 3 dawkach podzielonych) i przeprowadzić diagnostykę w kierunku deficytu oksydazy fosforanu pirydoksaminy (gen PNPO). Znaczny odsetek pacjentów z deficytem PNPO początkowo może odpowiedzieć na leczenie samą witaminą B6.

Dieta ubogolizynowa
Aby poprawić rokowanie dotyczące rozwoju intelektualnego pacjentów z PDE, zaczęto dążyć do zmniejszenia
stężenia neurotoksycznych metabolitów (α-AASA, P6C, PA) w płynach ustrojowych, poprzez wprowadzenie diety ubogolizynowej. Dieta taka oparta jest na powszechnie dostępnych produktach niskobiałkowych oraz specjalistycznych preparatach pozbawionych lizyny, którymi uzupełnia się ilość należnego białka, eliminując równocześnie podaż lizyny. Obecne na rynku preparaty ubogolizynowej są równocześnie pozbawione tryptofanu, gdyż pierwotnie dedykowane były dla pacjentów z acydurią glutarową typu 1 – chorobą uwarunkowaną genetycznie, autosomalnie recesywnie, gdzie na skutek bloku enzymatycznego nie jest przekształcana lizyna i tryptofan. Wytyczne dotyczące prowadzenia i monitorowania takiej diety są opracowane i z powodzeniem stosowane u pacjentów z kwasicą glutarową typu 1 od 10 lat. Analogiczne zalecenia obowiązują również u pacjentów z PDE .
Pokarm kobiecy zawiera niewielkie ilości lizyny i niemowlęta karmione wyłącznie mlekiem matki nie muszą stosować preparatów ubogolizynowych, natomiast w chwili rozszerzania diety o produkty uzupełniające, u pacjentów z PDE konieczne jest wprowadzenie diety ubogolizynowej.

Suplementacja argininy
Stężenie lizyny i jej oksydacja w OUN może być również modyfikowana poprzez argininę, która konkuruje z lizyną
przy transporcie przez barierę krew-mózg (lizyna i arginina mają wspólny kationowy kotransporter). Stąd też możliwe
jest zmniejszenie stężenia lizyny i jej szkodliwych metabolitów w OUN, które gromadzą się w PDE poprzez
suplementację argininy. Udowodniono, że taka interwencja zmniejsza stężenie α-AASA w PMR, nawet bez stosowania
diety ubogolizynowej.[3]

źródło: szaregeny.pl