Kolejne badania wskazują, że inhibitory arginazy mogą stanowić nową immunoterapię przeciwnowotworową!

Wyniki badań zaprezentowane przez kalifornijską firmę biotechnologiczną Calithera Biosciences na forum Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) w Barcelonie są kolejnym dowodem na to, że inhibitory arginazy mogą stanowić nową immunoterapię przeciwnowotworową. Tymczasem OncoArendi Therapeutics rozwija w zaawansowanych badaniach przedklinicznych cząsteczkę OATD-02 – selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor arginazy. Kliniczne potwierdzenie zastosowania arginazy jako celu terapeutycznego w onkologii zwiększa atrakcyjność tej cząsteczki.

Arginaza jest enzymem, który rozkładając argininę prowadzi do obniżenia jej poziomu w organizmie ludzkim, co z kolei uniemożliwia naturalną, przeciwnowotworową odpowiedź układu odpornościowego. Nawet umiarkowany spadek poziomu argininy w organizmie powoduje immunosupresję, czyli hamowanie procesu wytwarzania przeciwciał i komórek odpornościowych, w tym limfocytów T. Ponieważ większość nowotworów wykazuje wyraźnie zwiększoną aktywność arginazy i zmniejszony poziom argininy zarówno we krwi, jak i w mikrośrodowisku guza, oczekuje się, że inhibitory arginazy znajdą szerokie zastosowanie kliniczne, szczególnie w terapiach łączonych z inhibitorami punktów kontrolnych oraz innymi lekami aktywującymi układ odpornościowy.

W badaniu oceny bezpieczeństwa i tolerancji kandydata na lek Calithery, pacjenci z rozsiewem choroby nowotworowej lub miejscowo zaawansowanym nowotworem opornym na dostępne metody leczenia otrzymywali związek INCB001158 (rozwijany we współpracy z Incyte Corporation). Terapii zostali poddani chorzy z rozpoznaniem raka płuc, raka jelita grubego i innymi guzami litymi. Związek INCB001158 był dobrze tolerowany, hamował aktywność arginazy i powodował wzrost argininy w osoczu przy zastosowaniu wszystkich badanych dawek.

– Celem I fazy badań jest upewnienie się, że podana substancja jest bezpieczna dla organizmu człowieka, a także ocena jej metabolizmu, wchłaniania, wydalania, ewentualnej toksyczności oraz interakcji z innymi podawanymi substancjami. Badanie kliniczne tej fazy w onkologii ma również dostarczyć przesłanek, że potencjalny lek może mieć wartość terapeutyczną, czyli w ten sposób dokonujemy tzw. klinicznej walidacji substancji blokującej aktywność nowego celu terapeutycznego – wyjaśnia Marcin Szumowski, CEO OncoArendi Therapeutics. – Wszystkie te cele zostały osiągnięte, a to bardzo dobra wiadomość również dla naszego programu rozwoju kandydata klinicznego OATD-02. To mocne potwierdzenie, że badania nad inhibitorami arginazy należy kontynuować i mogą one przynieść pozytywne rezultaty – dodaje.

Związek INCB001158 był stosowany zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z pembrolizumabem (Keytruda®, Merck & Co). W prezentacji przedstawiono wyniki dla grupy pacjentów z rakiem jelita grubego stabilnym mikrosatelitarnie (ang. microsatellite stable, MSS). Ten typ raka jest wyjątkowo oporny na standardowe terapie, w szczególności na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego. Potwierdzono częściową odpowiedź i stabilizację choroby u 27% pacjentów w grupie monoterapii. W połączeniu z pembrolizumabem odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) wyniósł 7% (w porównaniu z wartościami w przedziale 0-1% zaobserwowanymi dla inhibitorów punktu kontrolnego), a czas przeżycia wolny od progresji choroby po 6 miesiącach podwoił się w porównaniu z grupą, która otrzymywała tylko pembrolizumab.

Wyniki badań przedstawione przez Calithera Biosciences potwierdzają, że arginaza jest obiecującym celem terapeutycznym w onkologii i stanowi pierwsze kliniczne potwierdzenie (ang. clinical proof-of-concept, PoC) celowości zastosowania inhibitorów arginazy jako nowej terapii dla pacjentów z nowotworami opornymi na standardowe leczenie. Ponadto wyniki te potwierdzają, że zahamowanie aktywności arginazy jest bezpieczne w dawkach terapeutycznych u pacjentów onkologicznych.

OncoArendi Therapeutics rozwija nową klasę inhibitorów arginazy, a jej kandydat kliniczny, OATD-02, jest znacznie bardziej aktywnym inhibitorem arginazy charakteryzującym się unikalnym profilem farmakologicznym, odróżniającym go od INCB001158.

– Nasz kandydat kliniczny OATD-02 kończy obecnie fazę rozwoju przedklinicznego, wzbudzając zainteresowanie szeregu światowych firm farmaceutycznych i biotechnologicznych, rozważających włączenie inhibitora arginazy do portfela swoich produktów immunoonkologicznych. Kliniczna walidacja arginazy jako celu terapeutycznego w onkologii, a także bezpieczeństwo i dobra tolerancja dawek terapeutycznych INCB001158, znacząco zmniejszają ryzyko translacyjne i zwiększają atrakcyjność rozwijanej przez OncoArendi cząsteczki OATD-02 na rynku umów partneringowych – mówi Marcin Szumowski.

źródło: biotechnologia